一声响指，宇宙间半数生命灰飞烟灭。几近绝望的复仇者们在惊奇队长（布丽·拉尔森 Brie Larson 饰）的帮助下找到灭霸（乔什·布洛林 Josh Brolin 饰）归隐之处，却得知六颗无限宝石均被销毁，希望彻底破灭。如是过了五年，迷失在量子领域的蚁人（保罗·路德 Paul Rudd 饰）意外回到现实世界，他的出现为幸存的复仇者们点燃了希望。与美国队长（克里斯·埃文斯 Chris Evans 饰）冰释前嫌的托尼（小罗伯特·唐尼 Robert Downey Jr. 饰）找到了穿越时空的方法，星散各地的超级英雄再度集结，他们分别穿越不同的时代去搜集无限宝石。而在这一过程中，平行宇宙的灭霸察觉了他们的计划。注定要载入史册的最终决战，超级英雄们为了心中恪守的信念前仆后继……

在与灭霸史诗般的战争结束后，地球似乎暂时回归和平。皮特（汤姆·赫兰德 Tom Holland 饰）回到了校园生活之中，他和好友相谈甚欢，并且有了心仪的女孩，然而内心最深处依然放不下对钢铁侠的追悼缅怀。去往欧洲游学的路上，皮特试图找机会和个性女孩米歇尔（赞达亚 Zendaya 饰）表白，谁知接连出现的元素怪兽打乱了他的表白计划。在这一过程中，与神盾局合作的神秘客（杰克·吉伦哈尔 Jake Gyllenhaal 饰）挺身而出，击退怪兽。自感不堪大任的皮特谢绝了尼克·弗瑞（塞缪尔·杰克逊 Samuel L. Jackson 饰），情愿将钢铁侠继承者的重任交到神秘客手中。令他意想不到的是，更可怕的危机接二连三袭来……